Ускладнений перебіг цукрового діабету – в центрі уваги гіпоглікемія

М.В. Бондар, Т.В. Овсієнко

Клінічне спостереження

тривалого резистентного до лікування епізоду гіпоглікемії у хворого з цукровим діабетом ІІ-го типу в післяопераційному періоді на фоні постійного прийому 2-х цукорзнижуючих препаратів

Вступ

Лікування цукрового діабету (ЦД) часто супроводжується періодичним розвитком епізодів гіпоглікемії – найнебезпечнішого невідкладного стану, який викликає ураження головного мозку, порушує когнітивні функції, підвищує ризик виникнення серцево-судинних ускладнень та суттєво погіршує якість життя хворих на діабет.  У 10-25% хворих на ЦД хоча б раз на рік зустрічаються епізоди гіпоглікемії. Практично у всіх хворих, які отримують інсулін, розвиваються з тою чи іншою частотою легкі форми гіпоглікемії, а у 30% — тяжкі. У 0,25-5% хворих на ЦД тяжкі форми гіпоглікемії стають причиною смерті [1]. Чим інтенсивніше лікування ЦД, тим вищий ризик розвитку гіпоглікемії. Проте, адекватне лікування ЦД передбачає відсутність не тільки суттєвого підвищення рівня глюкози крові, а й гіпоглікемічних станів. Тому проблема гіпоглікемії заслуговує на увагу клініцистів.

Згідно визначення Американської діабетичної асоціації (АДА), гіпоглікемія – це будь-яка аномально низька концентрація глюкози в плазмі, яка може принести суб’єкту потенційну шкоду. Зазвичай, межею такої гіпоглікемії є рівень 3,89 ммоль/л або 70 мг/% [2]. Європейська школа клінічної практики рекомендує для визначення межі гіпоглікемії використовувати більш низькі цифри – нижче 3,3 ммоль/л або 60 мг/% [3].

Причини виникнення гіпоглікемії

Найчастіша причина виникнення гіпоглікемії – це введення зависокої дози інсуліну або нераціональний прийом цукорзнижуючих препаратів, насамперед, похідних сульфонілсечовини або меглітинідів. Тому вважається, що гіпоглікемія здебільшого має ятрогенне походження. До факторів ризику розвитку гіпоглікемії на фоні прийому цукорзнижуючих препаратів відносяться:

• тривалий анамнез цукрового діабету;
• похилий вік пацієнта;
• варіабельність рівня глікемії;
• наявність гіпоглікемічних станів в анамнезі;
• печінкова, ниркова і наднирникова недостатність;
• зловживання алкоголю;
• нерегулярне черезмірне фізичне навантаження;
• блювання, діабетичний гастропарез, синдром мальабсорбції;
• вагітність, ранній післяпологовий період, період лактації.

Основною з ятрогенних причин вважається відсутність індивідуального підходу до визначення цільового рівня глікемії – рівень глікованого гемоглобіну нижче 7% не для всіх пацієнтів є безпечним. Підтримання глікованого Hb вище 7,5% є виправданим для осіб з високим ризиком гіпоглікемії, тяжкою патологією серцево-судинної та інших систем.

Другою лікарською помилкою є неадекватний вибір цукорзнижуючих препаратів або невірний режим їх призначення та відсутність корекції дози. Багато цукорзнижуючих препаратів необхідно призначати в мінімальних дозах з наступним їх підвищенням, що дозволяє отримати оптимальний результат за мінімального ризику гіпоглікемії. Корекція дози може знадобитися у разі зміни препаратів різних виробників або, наприклад, генно-інженерного людського інсуліну на аналог. Іноді лікарі призначають цукорзнижуючі препарати тривалої дії (гліклазид, глімепірид) в 2 прийоми, що може призвести до непередбачуваних фармакокінетичних взаємодій і підвищення ризику розвитку гіпоглікемії.

Третя помилка полягає в нераціональному поєднанні препаратів, оскільки не всі класи цукорзнижуючих речовин безпечно комбінуються між собою. Наприклад, не рекомендується поєднувати препарати, які стимулюють секрецію інсуліну – похідні сульфонілсечовини (глюренорм, гліпізид, гліклазид, глібенкламід, глібенурид, глімепірид) з меглітинідами (репаглінидом, натеглінидом). Також їх необхідно дуже обережно застосовувати в поєднанні з інсуліном.

Різновидом цієї помилки і суттєвою проблемою навіть у розвинутих країнах світу є терапевтичне дублювання – використання у одного пацієнта більш, чим одного лікувального засобу із одного і того ж класу. Причиною такого дублювання найчастіше буває непорозуміння між пацієнтами, лікарями і провізорами. Наприклад, пацієнт приймає один цукорзнижуючий препарат амбулаторно, а після госпіталізації інший лікар змінює лікування на препарат із тієї ж групи, але після виписки пацієнт вирішує, що повинен приймати обидва препарати. Призначення відразу двох похідних сульфонілсечовини суттєво підвищує ризик гіпоглікемії.

Необхідно пам’ятати, що прийом деякіх медикаментів також може сприяти розвитку гіпоглікемії у хворих на ЦД. До таких препаратів відносяться  саліцилати, неселективні бета-адреноблокатори, цукорзнижуючі препарати – похідні сульфонілсечовини тривалої дії (гліклазид, глімепірид і меглітиніди), фторхінолони (гатіфлоксацин, лєвофлоксацин), пентамідин і триметоприм-сульфаметоксазол (бісептол).  

До інших причин розвитку гіпоглікемії можна віднести наступні:

• дефіцит контрінсулярних гормонів (хвороба Аддісона, гіпопітуїтаризм, гіпотиреоз);
• підвищена чутливість до інсуліну (період втрати маси тіла, менструальний цикл);
• зміни якісного складу, кількості та проміжків прийому їжі;
• порушення засвоєння їжі через блювання, діарею чи внаслідок інших захворювань;
• надмірне фізичне навантаження;
• вживання алкоголю;
• інсулін-секретуючі пухлини, наприклад, інсулінома.

Суттєвою проблемою для анестезіологів є забезпечення цукорзнижуючої терапії у пацієнтів з ЦД ІІ-го типу, які отримують таблетовані цукорзнижуючі препарати, у разі, якщо їм передбачається проведення хірургічного втручання під загальною або реґіонарною анестезією. Саме цій проблемі й присвячено клінічне спостереження, що наведене нижче.

Клінічне спостереження тривалого резистентного до лікування епізоду гіпоглікемії у хворого з цукровим діабетом ІІ-го типу в післяопераційному періоді на фоні постійного прийому 2-х цукорзнижуючих препаратів

Хворому К., 65 років, була виконана перкутанна нефролітотрипсія під внутрішньовенною аналгоседацією. В анамнезі у хворого були: ГПМК за ішемічним типом і цукровий діабет ІІ-го типу, в зв’язку з чим постійно приймає два цукорзнижуючих препарати – глюкофаж (метформін) в дозі 1000 мг 1 раз на добу та амарил (глімепірид) в дозі 2 мг 1 раз на добу під контролем рівня глікемії за допомогою власного глюкометра. Крім цього, у хворого має місце артеріальна гіпертензія (приймає щоденно конкор в дозі 10 мг) та гіпертрофія передміхурової залози (приймає омнік).

В день хірургічного лікування цукорзнижуючі препарати були відмінені. Перед початком операції рівень глікемії становив – 7,9 ммоль/л. Після хірургічного втручання ввечері першої доби рівень глікемії дорівнював 6,58 ммоль/л. Через добу після операції на фоні стабільного глікемічного профілю у хворого відновлене повноцінне ентеральне живлення, і він повернувся до прийому вищеперерахованих лікувальних препаратів в повному доопераційному об’ємі. Враховуючі задовільне самопочуття хворий в цей день не контролював рівень глікемії. Ввечері на третю добу після операції рівень глікемії дещо знизився (5,25 ммоль/л), але залишався у межах норми.

На початку 4-ї доби післяопераційного періоду у хворого відмічалось погіршення стану, що клінічно проявлялось у порушенні свідомості по типу приглушення, хворий покрився холодним липким потом, скаржився на загальну слабкість, часте дихання до 30 за хв., SpO2 = 98-99%, АТ = 140/90 мм рт. ст., ЧСС = 88 за хв. Зареєстрований о 6 год. 37 хв. рівень глікемії становив 1,6 ммоль/л. Хворому дали солодке пиття і покормили сніданком, після чого стан дещо покращився – відновилась свідомість, але залишались загальна слабкість та відчуття нудоти. Потім хворий прийняв ліки, які приймав постійно і до операції – 2 цукорзнижуючі препарати, конкор і омнік.

В цей же день (4 доба п/о періоду) о 13 год. глюкоза крові – 3,2 ммоль/л, на консультацію викликаний черговий анестезіолог. Після  введення в/в болюсу 40 мл 40% глюкози (16 г) розпочата інфузія 400 мл 5% глюкози з додаванням 20 мл 40% глюкози (28 г). На фоні інфузії розчину глюкози стан хворого покращився – свідомість відновилась у  повному об’ємі, зникла пітливість, загальна слабкість зменшилась. Але вже через годину після закінчення інфузії розчину глюкози о 15.00 рівень глікемії знизився до 2,1 ммоль/л. Хворому в/в введено повторний болюс 40 мл 40% глюкози, і стан хворого знову покращився, але залишались скарги на нудоту. Через 2 год. (17.00) рівень глікемії знову знизився до критичних цифр (1,6 ммоль/л)  – хворому в/в введено третій болюс 40 мл 40% глюкози. Стан хворого знову покращився. Ще через годину (18.00) глюкоза крові 3,6 ммоль/л – хворому в/в струминно введено 40 мл 40% розчину глюкози та 8 мг дексаметазону.  О 19.00 рівень глікемії 5,2 ммоль/л – клінічно гіпоглікемія була усунена. Через 4 год. (23.00) зареєстрований рецидив гіпоглікемії – 2,0 ммоль/л – хворому в/в струминно введено 40 мл 40% розчину глюкози та 8 мг дексаметазону, після чого стан хворого покращився і стабілізувався.

Протягом 5-ї доби концентрація глюкози в крові пацієнта колевалась у межах 5,2 – 6,7 ммоль/л. Не дивлячись на відсутність скарг, на початку доби хворому було профілактично введено 20 мл 40% глюкози. Прийом цукорзнижуючих препаратів було припинено, оскільки запідозрили їх кумулятивну дію. При цьому хворий харчувався. А з 6-ї доби на фоні повністю відновленого ентерального живленя в межах столу №9 хворий повернувся до прийому тих же цукорзнижуваючих препаратів.  В подальшому в стаціонарі епізоди гіпоглікемії не повторювались. Таки чином, на виведення хворого із гіпоглікемічного стану знадобилась майже доба та героїчні зусилля, в першу чергу, лікаря-анестезіолога.

Обговорення клінічного спостереження

Для того, щоб уявити, чи могли цукорзнижуючі препарати зумовити розвиток гіпоглікемії у пацієнта з представленого клінічного спостереження, спочатку пригадаємо деякі положення клінічної фармакології цукорзнижуючих препаратів, які отримував пацієнт.

Глюкофаж (метформін) – бігуанід, який не стимулює секреції інсуліну. Згідно останнім рекомендаціям АДА 2018 р. з діагностики та лікування ЦД рекомендується як препарат вибору для стартової терапії переддіабету, діабету ІІ-го типу у дітей і підлітків та як базисний препарат для терапії ЦД ІІ-го типу залежно від рівня глікованого Hb [4]. Якщо глікований Hb менше 9% – монотерапія метформіном; більше 9% – подвійна терапія: метформін у сполученні з другим препаратом; більше 10% –  потрійна терапія: метформін у сполученні з двома додатковими препаратами.

Фармакологічно метформін діє декількома шляхами:

• призводить до зниження продукування глюкози в печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;
• підвищує чутливість до інсуліну м’язів, що призводить до поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози;
• затримує всмоктування глюкози в кишківнику;
• активує внутрішньоклітинну глікогенсинтетазу і таким чином стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену.

Після перорального прийому час досягнення максимальної концентрації становить близько 2,5 годин. Стабільні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 24-48 годин. Із організму виводиться з сечею в незміненому вигляді, метаболітів метформіну у людини не виявлено. Нирковий кліренс становить більше 400 мл/хв., що перевищує швидкість клубочкової фільтрації більше, чим в 3 рази. Це вказує на те, що метформін виводиться не тільки за рахунок клубочкової фільтрації, а і за рахунок канальцевої секреції. У разі порушення функцій нирок нирковий кліренс препарату знижується пропорційно кліренсу креатиніну, і тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення концентрації метформіну в плазмі крові. У разі застосування йодовмістних контрастних речовин прийом метформіну слід припинити та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження.

Під час проведення хірургічного втручання під загальною або реґіонарною анестезією, необхідно припинити застосування метформіну та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування. Перед поновленням прийому метформіну вважається необхідним проведення повторної оцінки функцій нирок. В нашому випадку прийом метформіну поновлений через 48 годин після закінчення операції, але функція нирок повторно не оцінювалась.

Монотерапія метформіном не спричиняє гіпоглікемії, проте слід бути обережним при одночасному застосуванні метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними засобами – наприклад, із похідними сульфонілсечовини або меглітинідами (репаглінид, натеглінид). У представленому випадку пацієнт саме і отримував подвійну терапію ЦД ІІ-го типу метформіном і глімепіридом – похідним сульфонілсечовини.

Амарил (глімепірид) – препарат сульфонілсечовини нового покоління тривалої дії (до 24 годин). Діє переважно шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з бета-клітин підшлункової залози за рахунок впливу на іонотропні канали клітинної мембрани. Він викликає помірну глюкозозалежну стимуляцію секреції інсуліну, знижує інсулінорезистентність в периферичних тканинах та забезпечує близький до фізіологічного профіль інсулінемії. Завдяки такому унікальному механізму дії глімепірид характеризується низьким ризиком розвитку гіпоглікемії, а також нейтральною дією по відношенню до збільшення маси тіла пацієнта, і навіть сприяє її зниженню.

Глімепірид, на відміну від глібенкламіду, практично не впливає на АТФ-чутливі канали калію міокардіоцитів, що дозволяє зберігати здатність адаптації міокарду до ішемії (ішемічне прекондиціонування). Серед всіх препаратів сульфонілсечовини глімепірид здійснює найменший вплив на ішемічне прекондиціонування, що робить його одним із самих оптимальних препаратів для хворих на цукровий діабет та ішемічну хворобу серця. Також глімепірид сприяє збільшенню синтезу NO клітинами ендотелію, що проявляється вираженим антиішемічним ефектом.

Препарат метаболізується в печінці і виводиться із організму 58% з сечею та 35% з калом. У разі нерегулярного харчування або пропуску прийому їжі лікування глімепіридом може викликати гіпоглікемію. Передозування може призводити до гіпоглікемії, яка триває від 12 до 72 годин і після першого полегшення, гіпоглікемія може виникати повторно. Симптоми гіпоглікемії можуть проявитися через 24 години після застосування препарату.

Таким чином, на думку авторів, в даному клінічному випадку в реалізації гіпоглікемічного ефекту прийняли участь декілька чинників, які наведені нижче.

1. Не був прийнятим до уваги той факт, що сама комбінація метформіну з похідним сульфонілсечовини (глімепіридом) може зумовлювати розвиток гіпоглікемії.
2. Помилкове поновлення цукорзнижуючої терапії відразу після перенесеного першого епізоду гіпоглікемії (1,6 ммоль/л).
3. Погіршення функцій нирок в ранньому п/о періоді в результаті пошкодження паренхіми нирки ультразвуковими хвильовими ударами і тимчасовими порушеннями уродинаміки під час виходу по сечовим шляхам уламків роздрібненого конкременту.  Це, в свою чергу, могло сповільнити екскрецію метформіну з сечею та сприяти його накопиченню в організмі з посиленням гіпоглікемічної дії.
4. Тимчасове голодування, пов’язане з проведенням анестезії та хірургічного втручання, а також часткове обмеження прийому їжі в післяопераціному періоді.

Клініка гіпоглікемії

Кінцевий результат гіпоглікемії залежить від своєчасності діагностики і лікування. Гіпоглікемія клінічно проявляється тріадою  Уіппла:

• виникнення нападів гіпоглікемії після тривалого голодування або фізичного навантаження;
• зниження вмісту глюкози в крові під час нападу менше 1,7 ммоль/л у дітей віком до 2 років, нижче 2,2 ммоль/л старше 2 років;
• усунення гіпоглікемічного нападу шляхом в/в введення розчинів глюкози або перорального прийому  глюкози.

Клінічні симптоми гіпоглікемії умовно можна розділити на дві групи: 1) зумовлені активацією симпатичної нервової системи (СНС) з викидом контрінсулярного гормону адреналіну; 2) зумовлені енергетичним голодуванням клітин головного мозку.

Глюкоза є основним енергетичним субстратом головного мозку. Загальний вміст глюкози в мозку складає 750 мг.  Кожну хвилину всією тканиною головного мозку споживається 75 мг глюкози, і таким чином, кількості глюкози, яка міститься в тканині головного мозку, вистачить всього на 10 хв. життя людини. У разі гіпоглікемії в нейрони надходить недостатня кількість глюкози, розвивається внутрішньоклітинний енергодефіцит та порушуються функції нейронів, а у випадках глибокої та тривалої гіпоглікемії  відбувається дегенерація та загибель нейронів.

До симптомів гіпоглікемії, які зумовлені активацією СНС відносяться: серцебиття, блідість шкірних покривів, занепокоєння, мідріаз, відчуття голоду, пітливість, тахікардія тремор. До симптомів, які зумовлені енергетичним голодуванням клітин головного мозку, відносяться: головний біль, нудота, відчуття втомленості, неадекватність поведінки, галюцинації, судоми, втрата свідомості. Треба розуміти, що не всі вищеперераховані симптоми виникають щоразу. Клінічна картина гіпоглікемії може не тільки значно відрізнятися у різних пацієнтів, але і змінюватись у одного і того ж хворого.

Клінічні еквіваленти прихованих гіпоглікемій

• Головний біль, запаморочення, двоїння в очах
• Немотивовані раптові різкі перепади настрою, зміна поведінки – страх, дратівливість, неадекватні реакції (агресія, негативізм, істерики, примхи, депресія, немотивована ейфорія)
• Оніміння губ, язика
• Сильне відчуття голоду
• Озноб, тремтіння рук, можливі судоми, судомні сіпання м’язів
• Холодний піт
• Серцебиття, болі у серці, кардіалгії, епізоди стенокардії

Нічні гіпоглікемії

Нічні гіпоглікемії звичайно виникають близько 4-х годин ночі. Тому пацієнту необхідно контролювати рівень глюкози крові перед сном: якщо глікемія <6 ммоль/л, то пацієнт повинен додатково з’їсти страву, що містить складні вуглеводи. Більш високі значення глікемії перед сном (>10 ммоль/л) бажано мати пацієнтам, які мали напередодні увечері або в день інтенсивні фізичні навантаження.

Феномен «вранішньої зорі»

Феномен «вранішньої зорі» обумовлений біоритмічними змінами рівня контрінсулярних гормонів – соматотропного (СТГ) і глюкокортикоїдів (ГК). В інтервалі між 04.00 та 08.00 год. розвивається ранковий фізіологічний анаболічний максимум – різкий підйом концентрацій СТГ і ГК в крові, особливо цей максимум виражений у дітей і підлітків. Підвищення рівня контрінсулярних гормонів викликає активацію процесів глюконеогенезу та підвищення концентрації глюкози крові без додаткової їжі – так звана «непостпрандіальна гіперглікемія». Час розвитку анаболічного максимуму залежить від індивідуальних біоритмів пацієнта («сова» або «жайворонок»).

Діагностика інсуліноми

Інсулінома – це доброякісна пухлина, яка походить із бета-клітин острівців Лангерганса та зумовлює розвиток гіпоглікемічного синдрому натще. Для інсуломи характерні напади гіпоглікемії, пов’язаної з постійним, незалежним від рівня глюкози в крові, викидом інсуліну.

Золотим стандартом діагностики ендогенного гіперінсулінізму вважається проба з голодуванням. Голодування – це фізіологічний спосіб пригнічнення секреції інсуліну. Чим довше голодування – тим сильніше пригнічується синтез інсуліну, і в нормі завжди зменшується відношення концентрації інсуліну в сироватці крові в пмоль/л до концентрації глюкози в плазмі в ммоль/л – в нормі у людей натще це відношення завжди менше 37. У хворих на інсуліному секреція інсуліну у разі голодування не зменшується, а навіть підсилюється – в результаті співвідношення інсулін/глюкоза збільшується і перевищує 37. Початком голодування вважається час останнього прийому їжі. Концентрації інсуліну та глюкози в крові визначають кожні 3-6 год., а при зниженні концентрації глюкози до 3,4 ммоль/л – кожні 30-60 хв. Діагноз інсуліноми вважається підтвердженим, якщо співвідношення інсулін/глюкоза у будь-якій пробі під час голодування перевищує 37.

Лікування гіпоглікемії

• Якщо пацієнт з гіпоглікемією знаходиться в свідомості, то йому необхідно прийняти всередину 15-20 г вуглеводів – 5 великих таблеток глюкози, або 4-5 чайних ложок цукру, меду, варення, або стакан солодкого соку, або декілька цукерок.
• Через 15 хв. необхідно провести контроль рівня глюкози крові.
• Якщо пацієнт без свідомості, то необхідно негайно розпочати в/в введення глюкози та в/м введення глюкогону.
• в/в струминно вводиться 20 – 100 мл 40% розчину глюкози до відновлення свідомості.
• Якщо свідомість не відновлюється, то показане в/в крапельне введення 5-10% розчину глюкози.
• Якщо з якихось причин виміряти глікемію неможливо, то показане емпіричне в/в введення 40% розчину глюкози та інші заходи, що передбачені діагнозом гіпоглікемія.У разі гіпоглікемії вони виявляться успішними, а у разі інших станів, в тому числі у разі діабетичного кетоацидозу або гіперосмолярного гіперглікемічного стану, така кількість глюкози суттєво не погіршить стан пацієнта.

Висновки

1.Підтримка оптимального рівня глікемії в післяопераційному періоді після відміни таблетованих цукорзнижуючих препаратів є досить складним завданням і вимагає від лікарів знань клінічної фармакології таблетованих цукорзнижуючих препаратів, а також чіткої взаємодії лікуючого лікаря з пацієнтом.

2. Протягом дня хірургічного втручання таблетовані цукорзнижуючі препарати не застосовуються. А якщо таблетки були випадково прийняті, то необхідно на весь період голодування забезпечити в/в введення розчинів глюкози.

3. Якщо в післяопераційному періоді ентеральне живлення буде неможливим протягом декількох діб, то хворі повинні бути переведеними на інсуліни короткої дії під контролем рівня глікемії.

4. Додаткова доза короткого інсуліну залежно від рівня глікемії:

10 ммоль/л – 1 од. інсуліну; 

11 ммоль/л – 2 од. інсуліну

12 ммоль/л – 3 од. інсуліну

13 ммоль/л – 4 од. інсуліну

14 ммоль/л – 5 од. інсуліну

15 ммоль/л – 6 од. інсуліну

16 ммоль/л – 7 од. інсуліну.

5. Якщо хворі залишаються на таблетованих препаратах, то після їх відміни в день операції, поновлення прийому здійснюється тільки після відновлення повноцінного ентерального живлення, як правило, не раніше як через 48 годин після відміни, за умови відсутності погіршення функцій нирок. Контроль функції нирок обов’язковий.

6. Чітких рекомендацій стосовно відміни та призначення кожного конкретного цукорзнижуючого препарату в післяопераційному періоді немає, тому необхідно керуватись інструкцією по застосуванню препаратів з урахуванням їх фармакодинаміки та фармакокінетики.

Література

1. Шлапак ІП, Галушко ОА. Цукровий діабет: погляд з позиції лікаря-анестезіолога. К.: Книга-плюс. 2010.
2. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes: a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care. 2005 May;28(5):1245-9.
3. Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in Type 2 diabetes. Diabet Med. 2008 Mar;25(3):245-54.
4. 8.Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S73-S85.