Осложненное течение сахарного диабета – в центре внимания гипогликемия

М.В. Бондарь, Т.В. Овсиенко

Клиническое наблюдение

длительного резистентного к терапии эпизода гипогликемии у пациента с сахарным диабетом ІІ-го типа в послеоперационном периоде на фоне постоянного приема 2-х сахароснижающих препаратов

Вступление

Лечение сахарного диабета (СД) часто сопровождается периодическим развитием эпизодов гипогликемии – самого опасного неотложного состояния, который вызывает поражение головного мозга, нарушает когнитивные функции, повышает риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений, а также значительно ухудшает качество жизни больных диабетом.  У 10-25% пациентов с СД хотя бы раз в год встречаются эпизоды гипогликемии. Практически у всех больных, получающих инсулин, развиваются с той или иной частотой легкие формы гипогликемии, а в 30% случаев — тяжелые. У 0,25-5% больных с СД тяжелые формы гипогликемии становятся причиной смерти [1]. Чем интенсивнее лечение СД, тем выше риск развития гипогликемии. Однако, адекватное лечение СД подразумевает отсутствие не только существенного повышения концентрации глюкозы в крови, но и гипогликемических состояний. Поэтому проблема гипогликемии заслужижвает внимания клиницистов.

Согласно определения Американской диабетической ассоциации (АДА), гипогликемия — это любая аномально низкая концентрация глюкозы в плазме крови, которая может причинить субъекту потенциальный вред. Обычно границей такой гипогликемии является уровень 3,89 ммоль/л или 70 мг/% [2]. Европейская школа клинической практики рекомендует для определения границы гипогликемии использовать более низкие цифры – ниже 3,3 ммоль/л или 60 мг/% [3].

Причины возникновения гипогликемии

Самая частая причина возникновения гипогликемии – это введение слишком высокой дозы инсулина или нерациональный прием сахароснижающих препаратов, прежде всего, производных сульфонилмочевины или меглитинидов. Поэтому принято считать, что гипогликемия в большинстве случаев имеет ятрогенное происхождение. К факторам риска развития гипогликемии на фоне приема сахароснижающих препаратов относятся:

  • длительный анамнез сахарного диабета;
  • пожилой возраст пациента;
  • вариабельность уровня гликемии;
  • наличие гипогликемических состояний в анамнезе;
  • печеночная, почечная и надопочечниковая недостаточность;
  • злоупотребление алкоголем;
  • нерегулярная чрезмерная физическая нагрузка;
  • рвота, диабетический гастропарез, синдром мальабсорбции;
  • беременность, ранний послеродовый период, период лактации.

Основной из ятрогенных причин считается остутствие индивидуального подхода к определению целевого уровня гликемии – уровень гликозилированного гемоглобина ниже 7% не для всех пациентов является безопасным. Поддержание гликозилированного Hb выше 7,5% является оправданным для лиц с высоким риском гипогликемии, тяжелой патологией сердечно-сосудистой и других систем.

Второй врачебной ошибкой является неадекватный выбор сахароснижающих препаратов или неправильный режим их назначения и отсутствие коррекции дозы. Большинство сахароснижающих препаратов необходимо назначать в минимальных дозах с последующим их повышением, что позволяет получить оптимальный результат с минимальным риском развития гипогликемии. Коррекция дозы может понадобиться в случае смены препаратов разных производиелей, или, например, смены генно-инженерного человеческого инсулина на его аналог. Иногда врачи назначают сахароснижающие препараты длительного действия (гликлазид, глимепирид) в 2 приема, что также может привести к непредсказуемым фармакологическим взаимодействиям и повышению риска развития гипокликемии. 

Третья ошибка состоит в нерациональном сочетании препаратов, поскольку не все классы сахароснижающих веществ безопасно комбинируются между собой. Например, не рекомендуется сочетать препараты, стимулирующие секрецию инсулина – производные сульфонилмочевины (глюренорм, глипизид, гликлазид, глибенкламид, глибенурид, глимепирид) с меглитинидами (репаглинидом, натеглинидом). Также необходимо с осторожностью применять их в комбинации с инсулином.

Разновидностью этой ошибки и существенной проблемой даже в развитых странах является терапевтическое дублирование – применение у одного пациента более одного терапевтического средства из одного и того же класса. Причиной такого дублирования чаще всего бывает недопонимание между пациентами, врачами и провизорами. Например, пациент принимает один сахароснижающий препарат амбулаторно, а после госпитализации в стационар другой врач меняет лечение на препарат из той же группы, однако после выписки пациент решает, что должен принимать оба препарата. Назначение сразу двух производных сульфонилмочевины значительно повышает риск гипогликемии.

Необходимо помнить, что прием некоторых медикаментов также может способствовать развитию гипогликемии у больных СД. К таким препаратам относятся  салицилаты, неселективные бета-адреноблокаторы, сахароснижающие препараты – производные сульфонилмочевины длительного действия (гликлазид, глимепирид и меглитиниды), фторхинолони (гатифлоксацин, левофлоксацин), пентамидин и триметоприм-сульфаметоксазол (бисептол).  

К другим причинам развития гипогликемии можно отнести следующие:

  • дефицит контринсулярных гормонов (болезнь Аддисона, гипопитуитаризм, гипотиреоз);
  • повышенная чуствительность к инсулину (период потери массы тела, менструальный цикл);
  • изменения качественного состава, количества и промежутков приема пищи;
  • нарушение усвоения пищи вследствие рвоты, диареи или других заболеваний;
  • чрезмерная физическая нагрузка;
  • употребление алкоголя;
  • инсулин-секретирующие опухоли, например, инсулинома.

Существенной проблемой для анестезиологов является обеспечение сахароснижающей терапии у пациентов с СД ІІ-го типа, получающих таблетированные сахароснижающие препараты, в случае, если им предстоит проведение хирургического вмешательства под общей или регионарной анестезиоей. Именно этой проблеме и посвящен клинический случай, описанный ниже. 

Клиническое наблюдение длительного резистентного к терапии эпизода гипогликемии у пациента с сахарным диабетом ІІ-го типа в послеоперационном периоде на фоне постоянного приема 2-х сахароснижающих препаратов

Больному К., 65 лет, проведена перкутанная нефролитотрипсия под внутривенной аналгоседацией. В анамнезе у больного были: ОНМК по ишемическому типу и сахарный диабет ІІ-го типа, в связи с чем постоянно принимает два сахароснижающих препарата – глюкофаж (метформин) в дозе 1000 мг 1 раз в сутки и амарил (глимепирид) в дозе 2 мг 1 раз в сутки под контролем уровня гликемии с помощью собственного глюкометра. Кроме этого,  у больного имеет место артериальная гипертензия (ежедневно принимает конкор в дозе 10 мг) и гипертрофия предстательной железы (принимает омник).

В день хирургического лечения сахароснижающие препараты были отменены. Перед началом операции уровень гликемии составлял – 7,9 ммоль/л. После хирургического вмешательства вечером первых суток уровень гликемии был 6,58 ммоль/л. Через сутки после операции на фоне стабильного гликемического профиля у больного востановлено полноценное энтеральное питание, и он вернулся к приему вышеуказанных медикаментозных средств в полном дооперационном объеме. Учитывая удовлетворительное самочувствие,  больной в этот день не контролировал уровень гликемии. Вечером третьих суток после операции уровень гликемии несколько снизился (5,25 ммоль/л), но оставался в пределах нормы.

В начале 4-х суток послеоперационного периода у больного отмечалось ухудшение состояния, что клинически проявлялось в нарушении сознания по типу оглушения, больной покрылся холодным липким потом, жаловался на общую слабость, частое дыхание до 30 в минуту, SpO2 = 98-99%, АД = 140/90 мм рт. ст., ЧСС = 88 в мин. Зарегистрированный в 6 ч 37 мин уровень гликемии составлял 1,6 ммоль/л. Больному дали подслащенное питье и покормили завтраком, после чего состояние немного улучшилось – восстановилось сознание, однако оставалась общая слабость и ощущение тошноты. Затем больной принял лекарства, которые принимал постоянно и до операции – 2 сахароснижающих препарата, конкор и омник.

В этот же день (4-е сутки п/о периода) в 13 ч глюкоза крови – 3,2 ммоль/л, на консультацию вызван дежурный анестезиолог. Посля  введения в/в болюса 40 мл 40% глюкозы (16 г) начата инфузия 400 мл 5% глюкозы с добавлением 20 мл 40% глюкозы (28 г). На фоне инфузии раствора глюкозы состояние больного улучшилось – сознание восстановилось в  полном объеме, исчезла потливость, общая слабость уменьшилась. Но уже через 1 час после окончания инфузии растворов глюкозы в 15.00 уровень гликемии снизился до 2,1 ммоль/л. Больному в/в введено повторный болюс 40 мл 40% глюкозы, и состояние его снова стало лучше, оставались лишь жалобы на тошноту. Через 2 ч (17.00) уровень гликемии опять снизился до критических цифр (1,6 ммоль/л)  – больному в/в введено третий болюс 40 мл 40% глюкозы. Состояние пациента снова улучшилось. Еще через час (18.00) глюкоза крови 3,6 ммоль/л – больному снова в/в струйно введено 40 мл 40% глюкозы и 8 мг дексаметазона.  В 19.00 уровень гликемии 5,2 ммоль/л – клинически гипогликемия была устранена. Через 4 ч (23.00) зарегистрирован рецидив гипогликемии – 2,0 ммоль/л – больному в/в струйно введено 40 мл 40% раствора глюкозы и 8 мг дексаметазона, после чего состояние больного улучшилось и стабилизировалось.

В течение 5-х суток концентрация глюкозы в крови пациента колебалась в пределах 5,2 – 6,7 ммоль/л. Не смотря на отсутствие жалоб, в начале суток больному было профилактически введено 20 мл 40% глюкозы. Прием сахароснижающих препаратов был приостановлен, поскольку заподозрили их кумулятивное действие. При этом пациент питался. А с 6-х суток на фоне полоностью восстановленного энтерального питания в пределах стола №9 больной вернулся к приему тех же сахароснижающих препаратов.  В дальнейшем в стационаре эпизоды гипогликемии не возобновлялись. Таки образом, на выведения пациента из гипогликемического состояния понадобились почти сутки и героические усилия, в первую очередь, врача-анестезиолога.

Обсуждение клинического случая

Для того, чтобы понять, могли ли сахароснижающие препараты обусловить развитие гипогликемии у пациента из представленного клинического наблюдения, сначала вспомним некоторые положения клинической фармакологии сахароснижающих препаратов, которые получал пациент.

Глюкофаж (метформин) – бигуанид, не стимулирующий секрецию инсулина. Согласно последним рекомендациям АДА 2018 г. по диагностике и лечению СД рекомендуется как препарат выбора для стартовой терапии переддиабета, диабета ІІ-го типа у детей и подростков, и как базовый препарат для терапии СД ІІ-го типу в зависимости от уровня гликозилированного Hb [4]. Если гликозилированный Hb меньше 9% – монотерапия метформином; больше 9% – двойная терапия: метформин в сочетании с другим препаратом; больше 10% –  тройная терапия: метформин в сочетании с двумя дополнительными препаратами.

Фармакологически метформин действует несколькими путями:

  • приводит к снижению продукции глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
  • повышает чувствительность к инсулину мышц, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
  • тормозит всасывание глюкозы в кишечнике;
  • активирует внутриклеточную гликогенсинтетазу и таким образом стимулирует внутриклеточный синтез гликогена.

После перорального приема время достижения максимальной концентрации составляет окло 2,5 часов. Стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24-48 часов. Из организма выводитсчя с мочой в неизмененном виде, метаболитов метформина у человека не выявлено. Почечный клиренс составлялет более 400 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации более, чем в 3 раза. Это указывает на то, что метформин выводится не только за счет клубочковой фильтрации, а и за счет канальцевой секреции. В случаях нарушения функций почек почечный клиренс препарата снижается пропорционально клиренсу креатинина, и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению концентрации метформину в плазме крови. При применении йодсодержащих контрастных веществ прием метформина необходимо прекратить и возобновлять не ранее, чем через 48 часов после исследования.

При проведении хирургического вмешательства под общей или регионарной анестезией, необходимо отменить прием метформина и не возобновлять его ранее, чем через 48 часов после проведения операции или восстановления перорального питания. Перед возобновлением приема метформина считается обязательным проведения повторной оценки функций почек. В нашем случае прием метформина был возбновлен через 48 часов после окончания хирургической процедуры, однако функция почек повторно не оценивалась.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако нужно быть осторожным при одновременном назначении метформина с инсулином или другими пероральними гипогликемическими средствами – например, с производными сульфонилмочевины или меглитинидами (репаглинид, натеглинид). В представленном случае пациент именно и получал двойную терапию СД ІІ-го типа метформином и глимепиридом – производным сульфонилмочевины.

Амарил (глимепирид) – препарат сульфонилмочевины нового поколения длительного действия (до 24 часов). Действует преимущественно путем стимуляции освобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы путем влияния на ионотропные каналы клеточной мембраны. Он вызывает умеренную глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, снижает инсулинорезистентность в периферических тканях и обеспечивает близкий к физиологическому профиль инсулинемии. Благодаря такому уникальному механизму действия глимепирид характеризуется низким риском развития гипогликемии, а также нейтральным действием по отношению к увеличению массы тела пациеннта, и даже способствует ее снижению.

Глимепирид, в отличие от глибенкламида, практически не влияет на АТФ-чувствительные каналы калия миокардиоцитов, что позволяет сохранять способность к адаптації миокарда к ишемии (ишемическое прекондиционирование). Среди всех препаратов сульфонилмочевины глимепирид в наименьшей степени влияет на ишемическое прекондиционирование, что делает его одним из самых оптимальных  препаратов для пациентов с сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца. Также глимепирид способствует увеличению синтеза NO клетками эндотелия, что проявляется выраженным анти-ишемическим эффектом.

Препарат метаболизируется в печени и выводится из организма 58% с мочой и 35% с калом. При нерегулярном питании или пропусках приема пищи лечение глимепиридом может вызывать гипогликемию. Передозировка может приводить к гипогликемии, которая длится от 12 до 72 часов и после первого улучшения, гипогликемия может возникнуть повторно. Симптомы гипогликемии могут проявиться через 24 часа после применения препарата.

Таким образом, по мнению авторов, в данном клиническом случае в реализации гипогликемического эффекта участвовали несколько приведенных ниже причинных факторов.

  1. Не был принятым во внимание тот факт, что сама комбинация метформина с производным сульфонилмочевины (глимепиридом) может обусловливать развитие гипогликемии.
  2. Ошибочное возобновление сахароснижающей терапии сразу после перенесенного первого эпизода гипогликемии (1,6 ммоль/л).
  3. Ухуджение функций почек в раннем п/о периоде в результате повреждения паренхимы почки ультразвуковыми волновыми ударами и временным нарушением уродинамики во время выхода по мочевым путям отломков раздробленного конкремента.  Это, в свою очередь, могло замедлить экскрецию метформина с мочой и способствовать его кумуляции в организме с усилением гипогликемического действия.
  4. Временное голодание, связанное с проведением анестезии и хирургического вмешательства, а такжн частчное ограничение приема еды в послеоперационном периоде.

Клиника гипогликемии

Конечный исход гипогликемии зависит от своевременно проведенных диагностики и лечения. Гипогликемия клинически проявляется триадой  Уиппла:

  • возникновение приступов гипогликемии после длительного голодания или физической нагрузки;
  • снижение содержания глюкозы в крови во время приступа менее 1,7 ммоль/л у детей в возрасте до 2 лет, ниже 2,2 ммоль/л старше 2 лет;
  • купирование гипогликемического приступа путем в/в введения растворов глюкозы или перорального приема глюкозы.

Клинческие симптомы гипогликемии условно можно разделить на две группы: 1) обусловленные активацией симпатической нервной системы (СНС) с выбросом контринсулярного гормона адреналина; 2) обусловленные энергетическим голоданием клеток головного мозга.

Глюкоза является основным энергетическим субстратом головного мозга. Общее содержание глюкозы в мозге составляет 750 мг.  Каждую минуту всей тканью головного мозга потребляется 75 мг глюкозы, и таким образом, количества глюкозы, содержащейся в ткани головного мозга, хватит всего на 10 мин жизни человека. При гипогликемии в нейроны поступает недостаточное количество глюкозы, развивается внетриклеточный энергодефицит и нарушаются функции нейронов, а в случаях глубокой и продолжительной гипогликемии  происходит дегенерация и гибель нейронов.

К симптомам гипогликемии, обусловленным активаций СНС относятся: сердцебиение, бледность кожных покровов, беспокойство, мидриаз, чувство голода, потливость, тахикардия и тремор. К симптомам, обусловленным энергетическим голоданием клеток головного мозга, относятся: головная боль, тошнота, чувство утомленности, неадекватность поведения, галюцинации, судороги, потеря сознания. Нужно понимать, что не все вышеперечислленные симптомы возникают каждый раз. Клиническая картина гипогликемии может не только значительно отличаться у разных пациентов, но и изменяться у одного и того же пациента.

Клинические эквиваленты скрытых гипогликемий

  • Головная боль, головокружение, двоение в глазах
  • Немотивированные внезапные резкие перепады настроения, смена поведения – страх, раздражительность, неадекватные реакции (агрессия, негативизм, истерики, капризы, депрессия, немотивированная эйфория)
  • Онемения губ, языка
  • Сильное чувство голода
  • Озноб, дрожание рук, возможны судороги и судорожные подергивания мышц
  • Холодный пот
  • Сердцебиение, боли в сердце, кардиалгии, эпизоды стенокардии

Ночные гипогликемии

Ночные гипогликемии обычно возникают около 4-х часов ночи. Поэтому пациенту необходимо контролировать уровень глюкозы крови перед сном: если гликемия <6 ммоль/л, то пациент должен дополнительно принять пищу, содержащую сложные углеводы. Более высокие значения гликемии перед сном (>10 ммоль/л) желательно поддерживать тем пациентам, которые накануне вечером или днем имели интенсивные физические нагрузки.

Феномен «утренней зори»

Феномен «утренней зори» обусловлен биоритмическими изменениями уровня контринсулярних гормонов – соматотропного (СТГ) и глюкокортикоидов (ГК). В интервале между 04.00 и 08.00 часами развивается утренний физиологический анаболический максимум – резкий подъем концентраций СТГ и ГК в крови, особенно этот максимум выражен у детей и подростков. Повышение уровня контринсулярних гормонов вызывает активацию процессов глюконеогенеза и повышение концентрации глюкозы крови без дополнительного поступления еды – так называемая «непостпрандиальная гипергликемия». Время развития анаболического максимума зависит от индивидуальных биоритмов пациента («сова» или «жаворонок»).

Диагностика инсулиномы

Инсулинома – это доброкачественная опухоль, происходящая из бета-клеток островков Лангерганса, она обусловливает развитие гипогликемического синдрома натощак. Для инсулиномы характерны приступы гипогликемии, связанной с постоянным, независящим от уровня глюкозы в крови, выбросом инсулина.

Золотым стандартом диагностики эндогенного гиперинсулинизма считается проба с голоданием. Голодание – это физиологический способ унгетения секреции инсулина. Чем дольше голодание – тем сильнее угнетается синтез инсулина, и в норме всегда уменьшаетсчя соотношение концентрации инсулина в сыворотке крови в пмоль/л к концентрации глюкозы в плазме в ммоль/л – в норме у людей натощак это соотношение всегда меньше 37. У больных с инсулиномой секреция инсулина при голодании не изменяется, и даже увеличивается – в результате соотношение инсулин/глюкоза увеличиваетсчя и превышает 37. Началом голодания считается время последнего приема пищи. Концентрации инсулина и глюкозы в крови определяют каждые 3-6 часов, а при снижении концентрации глюкози до 3,4 ммоль/л – каждые 30-60 мин. Диагноз инсулиномы считается подтвержденным, если соотношение инсулин/глюкоза хотя бы в одной из проб во время голодания превышает 37.

Лечение гипогликемии

  • Если у пациента с гипогликемией сознание сохранено, то ему необходимо принять внутрь 15-20 г углеводов – 5 больших таблеток глюкозы, или 4-5 чайних ложек сахара, меда, варенья, или несколько конфет, или выпить стакан сладкого сока.
  • Через 15 мин необходимо провести контроль уровня глюкозы крови.
  • Если пациент без сознания, то необходимо срочно начать в/в введение глюкозы и в/м введение глюкогона.
  • в/в струйно вводится 20 – 100 мл 40% раствора глюкозы до восстановления сознания.
  • Если сознание не восстанавливается, то показано в/в инфузия 5-10% растворов глюкозы.
  • Если по каким-то причинам измерить гликемию невозможно, то показано эмпирическое в/в введение 40% раствора глюкозы и другие меры, которые предусмотрены диагнозом гипогликемия. В случае гипогликемии они окажутся успешными, а при других состояниях, в том числе при диабетическом кетоацидозе или гиперосмолярном гипергликемическом состоянии, такое количество глюкозы существенно не ухудшит состояние пациента.

Выводы

1.Поддержание оптимального уровня гликемии в послеоперационном периоде после отмены таблетированных сахароснижающих препаратов является весьма сложной задачей и требует от врачей знаний клинической фармакологии таблетированных сахароснижающих препаратов, а также четкого взаимодействия лечащего врача с пациентом.

2. В день хирургического вмешательства таблетированные сахароснижающие препараты не применяются. А если таблетки были случайно приняты, то необходимо на весь период голодания обеспечить в/в введение растворов глюкозы.

3. Если в послеоперационном периоде энтеральное питание не будет возможным обеспечить в течение нескольких суток, то пациенты должны быть переведены на инсулин короткого действия под контролем уровня гликемии.

4. Дополнительная доза короткого инсулина в зависимости от уровня гликемии:

10 ммоль/л – 1 ед. инсулина; 

11 ммоль/л – 2 ед. инсулина

12 ммоль/л – 3 ед. инсулина

13 ммоль/л – 4 ед. инсулина

14 ммоль/л – 5 ед. инсулина

15 ммоль/л – 6 ед. инсулина

16 ммоль/л – 7 ед. инсулина.

5. Если больные остаются на таблетированных препаратах, то после их отмены в день операции, возобновление приема осуществляется только после восстановления полноценного энтерального питания, как правило, не раньше, чем через 48 часов после отмены, при условии отсутствия ухудшения функции почек. Контроль функции почек обязателен.

6. Четких рекомендаций касательно отмены и назначения каждого конкретного сахароснижающего препарата в послеоперационном периоде нет, поэтому необходимо руководствоваться инструкцией по применению препаратов с учетом их фармакодинамики и фармакокинетики.

Литература

  1. Шлапак ІП, Галушко ОА. Цукровий діабет: погляд з позиції лікаря-анестезіолога. К.: Книга-плюс. 2010.
  2. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes: a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care. 2005 May;28(5):1245-9.
  3. Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in Type 2 diabetes. Diabet Med. 2008 Mar;25(3):245-54.
  4. 8.Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S73-S85.